Medizin und Oberflächentechnik

Ein Bericht über das NMI Innovationsforum Antibakterielle Beschichtungen von Medizinprodukten am 11. Juli in Reutlingen

Im Rahmen der Tübinger Innovationstage veranstaltete das Naturwissenschaftliche und Medizinische Institut der Universität Tübingen (NMI) am 11. Juli 2013 den Workshop Biologisierung der Medizintechnik. Im Fokus der diesjährigen Veranstaltung stand das Thema Antibakterielle Beschichtungen von Medizinprodukten. Zur Vorbeugung bakterieller Infektionen spielen sie in vielen Bereichen der Medizintechnik, aber auch in der Filtrationstechnologie und der Automobilindustrie eine immer größere Rolle. Namhafte Referenten aus Wissenschaft und Industrie stellten neueste Entwicklungen, Technologien, Trends und die aktuelle Schutzrechtesituation vor. Ergänzend gaben sie einen Überblick über mikrobiologische Grundlagen, über klinische, anwendungstechnische und zulassungstechnische Fragestellungen. Das Thema stieß auf große Resonanz. Rund 130 Teilnehmer, 80 aus der Industrie und 50 aus Forschungseinrichtungen und Kliniken, nutzten den Workshop zur Information und zum Austausch.

Bakterielle Infektionen stellen auch in der modernen Medizin ernstzunehmende Komplikationen dar. So haben beispielsweise­ Implantat-assoziierte Infektionen oder Biofilme in der Zahnmedizin und Kardiologie große klinische Relevanz. Allein für kardiovaskuläre Implantate wie Schrittmacher, Gefäßprothesen und Herzklappen werden die infektionsbedingten Behandlungskosten auf fast 120 Millionen Euro pro Jahr geschätzt. Bei künstlichen Hüft- und Knie­gelenken ist in Deutschland jährlich von über 5000 Fällen mit bakteriellen Komplikationen auszugehen, die einen Austausch des Implantats erforderlich machen.

Zur Vorbeugung derartiger Infektionen werden verschiedene Strategien verfolgt. Deren Zielsetzung ist es, entweder die Keimbildung zu reduzieren, die Übertragungswege zu unterbrechen oder vorhandene Bakte­rien abzutöten

Infektionen durch Implantate

Eröffnet wurde die Reihe der Vorträge durch Prof. Dr. Friedrich Götz von der Universität Tübingen mit einer Darstellung der implantatassoziierten Infektionen. Die Arbeitsgruppe des Vortragenden beschäftigt sich vor allem mit den Infektionen, die durch die Bakterientypen Staphylococcus epidermidis und Staphylococcus aureus in Verbindung mit künstlichen Implantaten ausgelöst werden und zu chronischen Erkrankungen führen. Infolge solcher Erkrankungen müssen Implantate häufig ausgetauscht werden, was für die betroffenen Menschen zu langwierigen Problemen führen kann.

Als Auslöser der Erkrankungen wurden entstehende Biofilme an Kunststoff- und Metalloberflächen der Implantate identifiziert. Problematisch sind die Biofilme vor allem deshalb, weil weder das Immunsystem noch entsprechende Therapien mit Antibiotika hier erfolgreich gegensteuern können. Zur Abhilfe wird derzeit auf neue Antibiotika sowie auf neuartige Beschichtungen der Implantate gesetzt. Die Beschichtungen müssen in erster Linie so aufgebaut werden, dass sich an den Oberflächen keine Biofilme­ ansiedeln können.

Wirkstoffe gegen Infektionen

Die Erkrankungen auslösende Staphylokokken sind natürlich vorkommende Bestandteile der Haut des Menschen und nach den Ausführungen von Prof. Dr. Andreas Peschel, Universität Tübingen, prädestiniert für die Infektionsauslösung bei Operationen. Zudem besitzen die entsprechenden Bakterien eine hohe Resistenz gegenüber den meisten Antibiotika und können daher oft zu schweren gesundheitlichen Beeinträchtigungen führen. Aus den Untersuchungen des Vortragenden ergeben sich Ansätze für neue Wirkstoffe und Angriffspunkte gegen diese Arte der Bakterien. Vor allem das Verständnis, wie sich die Bakterien an Oberflächen ansiedeln, liefert wichtige Grundlagen für eine Verbesserung der bestehenden Situation.

Dentale Biofilme

Die Bedingungen zur Vermehrung von Krankheitskeimen sind im Bereich der Mundhöhle besonders günstig. Darauf beruhen auch die häufigsten Erkrankungen der Zähne und auch der im Zahnbereich üblichen Implantate und Reparaturanwendungen. Dr. Christine von Ohle von der Klinik für Zahn-, Mund- und Kiefernheilkunde am Universitätsklinikum Tübingen gab in ihren Ausführungen einen Einblick in die auftretenden Erkrankungen und Ansätze zur Behandlung. Auch hier wird in zunehmendem Maße festgestellt, dass die bisherigen Therapien allein nicht mehr ausreichen, die Erkrankungen über Biofilme effizient zu bekämpfen. Die Vortragende stellte hierzu­ einige neue Möglichkeiten, unter anderem durch Modifikation von Werkstoffen und Oberflächen, vor, mit deren Hilfe Entzündun­gen zukünftig eingedämmt werden können.

Beschichtungen auf Fasern

Prof. Dr. Dirk Höfer vom Hohenstein Institut für Textilinnovation stellte die Hygiene­praxis als einen weiteren Verursacher beziehungsweise als Ansatz zur Vermeidung von Erkrankungen vor. So werden bereits seit längerem Produkte aus Fasern mit anti­mikrobiellen Oberflächen hergestellt, die Ausgangsprodukt für Kleidung oder Ausstattungsgegenstände sind. Als Wirkstoffe kommen Silber, aber auch Chitosan zum Einsatz. Gegen Pilze sind Biozide, wie beispielsweise PHMB, geeignet.

Die entsprechend bearbeiteten Fasern werden in breiterem Umfang für Gegenstände der Krankheitsfürsorge, aber auch im Wellnessbereich, dem Automobilbau oder der Ausstattung von Arbeitsplätzen eingesetzt. Insbesondere aber die Kleidung und Schutz­ausrüstung von Krankenhaus-, Sicherheits- und Rettungspersonal wird mit solchen Fasern verarbeitet. Gefordert wird von diesen Produkten eine möglichst lange Wirkungszeit, eine gute Beständigkeit gegen Umwelteinflüsse sowie eine lange Haltbarkeit bei regelmäßiger Reinigung. Haltbarkeit, Aussehen und Geruch sind nach Aussage des Vortragenden von hoher Bedeutung. Daraus resultiert eine umfangreiche Liste an Anforderungen, was die Herstellung zu einer besonderen Herausforderung werden lässt.

Prüfverfahren

Mit der Untersuchung und Prüfung von Textilien im medizinischen Bereich befasst sich Evi Held-Föhn vom Institut für Textil- und Verfahrenstechnik Denkendorf. Insbesondere die hohen Erwartungen und Kosten für antibakterielle Medizintextilien machen eine intensive Beschäftigung mit deren Prüfung auf Wirksamkeit erforderlich. Die Vortragende stellte verschiedene Medizintextilien vor und zeigte auf, wie die Prüfung zu erfolgen hat. Zudem führte sie in die verschiedenen genormten Prüfverfahren, deren Anwendung sowie Vor - und Nach­teile ein.

Nanobeschichtungen

Dr. Rumen Krastev, NMI Reutlingen, zeigte in seinem Beitrag Trends und Perspektiven auf, die sich für Nanobeschichtungen mit antibakterieller Wirkung ergeben. Seinen Ausführungen zufolge verändern Schichten mit Dicken deutlich unter einem Mikrometer die Eigenschaften des Bauteils nicht, wirken aber dennoch sehr effektiv. Schichten können als Träger von Wirkstoffen genutzt werden. Noch interessanter ist ihre Eigenschaft, das Anhaften von Bakterien zu unterbinden, wodurch die Bildung von Biofilmen und damit auch das Entstehen von Entzündungen wirkungsvoll unterbunden oder zumindest drastisch reduziert wird.

Dr. Krastev ging in seinen Ausführungen auf neue Entwicklungen im Bereich der anti­bakteriellen Beschichtungen ein. Er zeigte die Wirkung der unterschiedlichen Varianten auf das Wachsen von Bakterien an ihrer Oberfläche. Anwendung finden solche Beschichtungen nicht nur für Medizinprodukte, sondern auch im Haushalt.

Antimikrobielle Lacke

Wie Hartmut F. Jundt, Ritzi Lackiertechnik GmbH Tuningen, einleitend erläuterte, besitzen Lackierungen in den allermeisten Fällen eine zusätzliche Funktion neben der Aufgabe, einen visuellen Eindruck zu erzeugen. Hierbei muss vor allem eine gute Haftung zwischen Substrat und Lack erzeugt werden und der Lack muss sich gut auf dem Untergrund verteilen. Dafür wird das Sub­strat meist mit einem Primer vorbehandelt. Neue Verfahren bieten durch Beflammung oder Plasmaaktivierung die Möglichkeit der Kostenreduzierung und gleichzeitig der Haftungsverbesserung.

Lacke selbst sind aus verschiedenen Komponenten aufgebaut, wobei der Binder und der Füllstoff einen hohen Volumenanteil des Lackes ausmachen. Neue Bestandteile von Lacken sind Nanomaterialien, die beispielsweise antibakterielle Eigenschaften besitzen.

Zu den neuen Applikationstechniken zählt die Auftragung von sehr dünnen Lacken im Bereich um 100 Nanometer. Unter Einsatz von UV-Licht und Plasmatechnologien lassen sich sehr harte Schichten erzeugen. Im Medizinbereich können heute antimikrobielle Beschichtungen hergestellt werden, wodurch die Entstehung von Biofilmen verhindert wird. Damit können Nachteile bei medizinischen Gerätschaften oder Einrichtungen in Bezug auf die Möglichkeit zur Reinigung deutlich vermindert werden.

Antimikrobielle Beschichtungen werden häufig im ersten Schritt mit einer kratzfesten Oberfläche versehen. Für solche Lacksysteme finden vor allem Silberpartikel in Größenordnungen von etwa 100 Nano­meter Anwendung. Nachteilig sind hier die geringe Auftragsrate der Silberpartikel und die ökotoxische Wirkung von freigesetztem Silber. Ein zweiter interessanter Wirkstoff ist Titandioxid in der Variante Anatas. Titan­dioxide besitzt den Nachteil, dass sie leicht ausgewaschen werden, wobei die Frei­setzung weniger kritisch ist als bei Silberpartikeln. Als drittes System nannte der Vortragende organische Moleküle, die über die elektrischen Ladungen im Molekül wirken. Diese wirken sehr schnell und sind auf Bakterien oder Pilze wirksam.

Hartmut Jundt wies in der Diskussion darauf hin, dass bei Systemen auch unterschiedliche Eigenschaften berücksichtigt werden können, wobei jedoch Kompromisse eingegangen werden müssen.

Antibakterielle Oberflächen

Sebastian Meyer vom Kunststoff-Institut Lüdenscheid stellte antibakterielle Oberflächen bei Kunststoffen vor. Diese werden­ durch Beimischung von Wirkstoffen zum Kunststoff hergestellt. Die Motivation zur Herstellung von solchen Oberflächen geht vor allem von dem erhöhten Bewusstsein zur Hygiene innerhalb der Bevölkerung aus. Genannt wurde vom Referenten die erhebliche Infektionsgefahr durch Tastaturen der unterschiedlichen Eingabegeräte unseres täglichen Lebens. Dies zeigt sich auch daran, dass etwa 20 bis 30 Prozent der Infektionen nach Ansicht von Fachleuten durch entsprechende Hygienemaßnahmen verhindert werden können.

Wie der Referent erläuterte, zählt der größte­ Teil der im Menschen vorhandenen Zellen zu den Bakterien, das heißt, der Mensch ist von Bakterien abhängig. Bakterien sind sehr anpassungsfähig und zeigen eine hohe Resistenz gegen die verschiedenen Einflüsse. Solche Eigenschaften machen es erforderlich, dass die Erzeugung einer antibakteriellen Wirkung detailliert durchdacht wird. Als Wirkstoffe kommen auch hier Silber oder Kupfer in Betracht. Hierzu werden sehr kleine Silberpartikel in eine Matrix, zum Beispiel Siliziumdioxid, eingebettet. Solche Verbindungen können wiederum sehr gut in Kunststoffe eingebracht werden. Die antibakterielle Wirkung von Silber beruht darauf, dass es die Faltung von Aminosäuren ändert und damit dessen Funktion außer Kraft setzt. Die Dosierung solcher Silberverbindungen liegt im Bereich zwischen 0,1 und 1,5 Prozent. Schwieriger ist die korrekte Einstellung des Freisetzungsgrades von Silberpartikeln, da dieser stark von der jeweiligen Umgebung abhängt.

Als zweites wirkendes Metall wird Kupfer eingesetzt, bei dem die Ladung eine Eigenschaft zur Inhibierung des Bakterienwachstums ist. Gegenüber Silber besteht die Notwendigkeit zum Einsatz höherer Konzen­trationen. Neben feinverteiltem Kupfer wird Kupfer auch in massiver Form verwendet. In klinischen Studien wurde eine deutliche Abnahme der Infektionsrate durch dessen Einsatz angedeutet, wobei hier weitere Untersuchungen erforderlich sind. Ein Nachteil ist die Katalysierung des Abbaus von Polyolefinen, der insbesondere bei erhöhten Temperaturen (etwa 60 °C) zum Tragen kommt.

Neben den beiden Metallen eignen sich auch verschiedene organische Verbindungen wie Triclosan oder Chitosan zur Herstellung von antibakteriell wirkenden Kunststoffen. Wie der Vortragende zum Abschluss allerdings betonte, müssen entsprechende Wirkungen immer auf die jeweiligen Einflüsse abgestimmt werden.

Multifunktional – Multiresistent

Die Resistenz von Keimen ist ein Thema, das seit vielen Jahren zunehmend bedrohlich ist. Deshalb wird nach Aussage des Referenten Frank Heidenau, BioCer Entwicklungs GmbH Bayreuth, als Schutz beispielsweise ein Sol-Gel auf medizinischen Komponenten aufgebracht. In dieses Sol-Gel, das sehr dünn aufgetragen werden kann, werden entsprechende Wirksubstanzen eingebettet. Je nach Art des Substrats wird das Produkt thermisch nachbehandelt, so dass Schichten mit unterschiedlicher Härte bis hin zur Keramik entstehen. Sehr häufig beruht die Schicht auf Titandioxid, das in unterschiedlichen Richtungen modifiziert wird, beispielsweise knochenwachstumsfördernd oder antibakteriell.

Vor allem in Bezug auf die Biokompatibilität machen sich die Sol-Gel-Schichten sehr positiv bemerkbar. Auf Metallen beruht die Wirkung darauf, dass das Austreten von Metallionen verhindert wird. Durch Einbau von Hydroxisapatit kann beispielsweise das Knochenwachstum deutlich verbessert werden, da austretendes Kalzium das Knochenwachstum fördert. Ähnliche Eigenschaften sind auch bei Beschichtungen auf PEEK zu beobachten. Ein weiterer Vorteil solcher Sol-Gel-Schichten ist deren Sterilisierbarkeit.

Die antibakterielle Eigenschaft derartiger Schichten wird durch die Einlagerung von geringen Anteilen an Kupferionen erzielt. Die Konzentration ist so gewählt, dass zelltoxisches Verhalten verhindert und gegenüber Bakterien eine Inhibierung erreicht wird. Dabei ist die Wirkung anfangs stärker und nimmt über die Gebrauchsdauer ab. Genauere Untersuchungen zeigen, dass Kupfer weniger zelltoxisch als Silber wirkt, aber trotzdem ausreichend antibakteriell. In der Summe ergibt sich damit ein sehr gutes Verhalten für den Einsatz auf Implantaten. Das Wachstum der Zellen wird in ausreichendem Maße gewährleistet und gleichzeitig die Ansiedelung von Bakterien fast vollständig unterdrückt.

Neben Implantaten kommen derartige Oberflächen auch in Waschmaschinen für Großwäschereien oder in Klimaanlagen in medizinischen Einrichtungen zum Einsatz.

Regulatorien

Die Anforderungen an Zulassungen im medizinischen Bereich über die Marcel Wöllbrink, Medical Devise GmbH Badenweiler, referierte, sind in der EU-Direktive 93/42/EWG geregelt. Für derartige Kombinationsprodukte ist unter anderem festgelegt, dass eine ausreichende Zahl an qualifizierten Messungen nachgewiesen wird. Im Hinblick auf die Zulassung ist eine sorgfältige Auswahl des Partners besonders zu empfehlen. Wichtige Punkte hierbei sind die Dokumentation der Wirkungsmechanismen, des Herstellungsprozesses oder auch der klinischen Daten. Ferner sind die Wahl der Arzneimittelbehörde und die enge Abstimmung mit dieser sehr empfehlenswert. Die Vorstellung des Produkts sollte nach Ansicht des Referenten umfangreich angelegt werden, beispielsweise auch den gesamten Herstellungsprozess oder das Verhalten im Falle des Versagens anhand von Messungen erläutern können. In jedem Fall muss ein DTD erstellt und vorgelegt und für die Diskussion mit der Arzneimittelbehörde müssen auch Vertreter zu jedem Fachthema zur Beantwortung von kritischen Fragen mitgebracht werden.

Anhand von Beispielen stellte Marcel Wöllbrink die entsprechende Vorgehensweise und erforderliche Datenlage beim Scientifical Advice Meeting vor: eine Wundauflage und ein silberbeschichteter Katheder. Dabei wies er darauf hin, dass in bestimmten Fällen auch eine Literaturauswertung akzeptiert wird, also keine eigenen Untersuchungen durchgeführt werden müssen, soweit ausreichend Daten verfügbar sind.

Patentsachlage

Im letzten Beitrag gab Dr. Hajo Otten, Witte, Weller & Partner Stuttgart, einen Einblick in die rechtliche Situation beim Patentrecht für antibakterielle Beschichtungen von Medizinprodukten. Eine Beschichtung ist patentfähig, wenn sie neu ist, auf erfinderischer Tätigkeit beruht, ausführlich beschrieben und gewerblich anwendbar ist. Dafür zog er Beschichtungen auf Basis von Silber als antibiotisches Mittel heran.

Erste Patente zum Thema Silber stammen aus dem Jahr 1884, gefolgt von weiteren etwa sechs Patenten. Hierbei zeigt es sich, dass die Schutzwirkung zunächst auf der Wirkung des Silbers beruhte, in späteren Zeiten aber zunehmend die Herstellung der unterschiedlichen Arten von Silberpartikeln bis hin zu elektrochemisch angewandten Verfahren für die Freisetzung von Silber­ionen betraf.

Aus diesen Beispielen ist ersichtlich, dass neue Substanzen oder Verbindungen schützbar sind, wenn deren antibiotische Wirkung erstmals erkannt wird. Des Weiteren können Verfahren zur Herstellung von Beschichtungen oder Produkten geschützt werden. Insbesondere auch die schnelle, einfache oder kostengünstige Herstellung kann die Patentfähigkeit begründen. Als wichtiges Stichwort kann hier unerwartet herangezogen werden.

Ziel – Gespräch zwischen Wissenschaft und Anwendung

Die Medizin und Medizintechnik zeichnet sich unter anderem dadurch aus, dass hier besonders aufwendige und damit teure Vorarbeiten und Untersuchungen notwendig sind, bis ein Produkt in der Praxis zur Anwendung kommt. Dieser Umstand macht es erforderlich, dass die Fachleute aus der Forschung und Entwicklung mit den Kollegen in den Unternehmen, die sich mit der Umsetzung zu kommerziellen Produkten befassen, frühzeitig in Verbindung treten. Nur so lassen sich die Entwicklungen vollumfänglich durchführen und die Gefahr von teuren Fehlentwicklungen vermindern. Das Innovationsforum am NMI war eine gelungene Plattform und Teil des notwendigen Diskussionsprozesses. Die hohe Zahl an qualifizierten Teilnehmern hat zudem gezeigt, dass die Aufgabe des frühzeitigen Gesprächs erkannt und gepflegt wird.

Naturwissenschaftliches und Medizinisches Institut der Universität Tübingen NMI
Markwiesenstraße 55, D-72770 Reutlingen

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